Cagrilintide بولسا بىرىكمە پېپتىد بولۇپ ، ئامىننىڭ ھەرىكىتىنى دورىغان بولۇپ ، ئاشقازان ئاستى بېزى ئاجرىتىپ چىقارغان ھورمون قاندىكى گلۇكوزا مىقدارى ۋە ئىشتىھانى تەڭشەيدۇ.ئۇ 38 خىل ئامىنو كىسلاتاسىدىن تەركىب تاپقان بولۇپ ، تەركىبىدە گۈڭگۈرتسىز باغلىنىش بار.Cagrilintide ھەر ئىككى خىل ئامىنلىن قوبۇللىغۇچىسى (AMYR) ۋە كالتسىيونىن قوبۇللىغۇچىسى (CTR) بىلەن تۇتىشىدۇ ، بۇلار مېڭە ، ئاشقازان ئاستى بېزى ۋە سۆڭەك قاتارلىق ھەر خىل توقۇلمىلاردا ئىپادىلەنگەن G ئاقسىل قوشۇلغان قوبۇللىغۇچ.بۇ خىل قوبۇللىغۇچنى قوزغىتىش ئارقىلىق ، كاگرىلىنتىند يېمەكلىكنىڭ قوبۇل قىلىنىشىنى ئازايتىپ ، قاندىكى گلۇكوزا مىقدارىنى تۆۋەنلىتىپ ، ئېنېرگىيە چىقىمىنى ئاشۇرالايدۇ.Cagrilintide سېمىزلىكنىڭ يوشۇرۇن داۋالاش ئۇسۇلى ، مېتابولىزم قالايمىقانچىلىقى بولۇپ ، بەدەندىكى ماينىڭ كۆپ بولۇشى ۋە دىئابىت ، يۈرەك قان تومۇر كېسەللىكلىرى ۋە راكنىڭ خەۋىپىنىڭ ئېشىپ كېتىشى بىلەن ئىپادىلىنىدۇ.Cagrilintide ھايۋانات تەتقىقاتى ۋە كلىنىكىلىق سىناقتا ئۈمىدۋار نەتىجىلەرنى كۆرسىتىپ ، كۆرۈنەرلىك ئورۇقلاشنى ۋە 2-تىپلىق دىئابىت كېسىلى بار ياكى سېمىز بىمارلارنىڭ قان قەنتىنى كونترول قىلىشنى ياخشىلايدىغانلىقىنى كۆرسەتتى.
رەسىم 1. AMY3R غا باغلانغان cagrilintide (23) نىڭ گومولوگىيە مودېلى.(A) N تېرمىنال قىسمى 23 (كۆك) ئامفىپاتىك a-helix تەرىپىدىن شەكىللەنگەن ، AMY3R نىڭ TM دائىرىسىگە چوڭقۇر كۆمۈلگەن ، C تېرمىنال قىسمى بولسا تاشقى ھۈجەيرە قىسمىنى باغلايدىغان كېڭەيتىلگەن ئۆزگەرتىشنى قوللىنىدۇ. قوبۇللىغۇچ..AMY3R بولسا CTR (كۈلرەڭ) RAMP3 (قوبۇللىغۇچ-ھەرىكەتچان ئاقسىل 3 ؛ ئاپېلسىن) غا باغلانغان.قۇرۇلما ئەندىزىسى تۆۋەندىكى قېلىپ قۇرۇلمىلىرىدىن پايدىلىنىپ بارلىققا كەلگەن: CGRP نىڭ مۇرەككەپ قۇرۇلمىسى (كالتسىيونىن قوبۇل قىلغۇچىغا ئوخشاش قوبۇللىغۇچ ؛ pdb كودى 6E3Y) ۋە 23 ئومۇرتقا تۈۋرۈكى (pdb كودى 7BG0).(B) 23 نى چوڭايتىپ ، N تېرمىنال دېسففىدلىق باغلىنىشنى گەۋدىلەندۈرۈپ ، 14-ۋە 17-قالدۇقلار ئارىسىدىكى ئىچكى تۇز كۆۋرۈكى ، «لېۋىن سىيرىلما موتىف» ۋە 4-ۋە 11-قالدۇقلار ئارىسىدىكى ئىچكى ھىدروگېن رىشتىسى گەۋدىلەندۈرۈلدى. JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB ، Raun K. Cagrilintide نىڭ تەرەققىياتى. -ئامىلىن ئانالوگنى ئىشلەش. J Med Chem. 2021-يىل 8-ئاينىڭ 12-كۈنى ؛ 64 (15): 11183-11194.)
كاگرىلىننىڭ بىر قىسىم بىئولوگىيىلىك قوللىنىشلىرى:
Cagrilintide ئىشتىھا ۋە ئېنېرگىيەنىڭ تەڭپۇڭلۇقىنى كونترول قىلىدىغان چوڭ مېڭە رايونىدىكى گىپوتامىندىكى نېرۋا ھۈجەيرىلىرىنىڭ پائالىيىتىنى تەقلىد قىلالايدۇ (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide ئاچلىقنى قوزغايدىغان ئورېگېنلىق نېرۋا ھۈجەيرىسىنىڭ ئېتىلىشىنى چەكلىيەلەيدۇ ۋە ئاچلىقنى باسىدىغان ئىشتىھا تۇتۇلۇش نېرۋا ھۈجەيرىسىنى قوزغىتالايدۇ.مەسىلەن ، كاگرىلىنتىند نېرۋا خاراكتېرلىك پېپتىد (AgRP) ، ئىككى خىل كۈچلۈك ئوكسىگېنلىق پېپتىدنىڭ ئىپادىسىنى ئازايتىپ ، پروپوئېمېلانوكورتىن (POMC) ۋە كوكايىن ۋە ئامفېتامىن تەڭشەلگەن خاتىرىنىڭ (CART) ئىپادىسىنى ئاشۇرالايدۇ. ئىشتىھا تۇتۇلۇش خاراكتېرلىك پېپتىدلار ، گىپوتامىننىڭ ئوقيا يادروسىدا (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide يەنە لېپتىننىڭ تويۇنۇش ئۈنۈمىنى يۇقىرى كۆتۈرەلەيدۇ ، بۇ ھورمون بەدەننىڭ ئېنېرگىيە ئەھۋالىنى بىلدۈرىدۇ.لېپتىن يېلىن توقۇلمىلىرى تەرىپىدىن ئاجرىلىپ چىقىپ ، قان تومۇر نېرۋا ھۈجەيرىسىدىكى لېپتىن قوبۇللىغۇچىسى بىلەن باغلىنىپ ، قان تومۇر نېرۋا ھۈجەيرىسىنى تورمۇزلاپ ، ئىشتىھا تۇتۇلۇش نېرۋا ھۈجەيرىسىنى قوزغىتىدۇ.Cagrilintide لېپتىن قوبۇللىغۇچىنىڭ سەزگۈرلۈكىنى ۋە سىگنال يەتكۈزگۈچىنىڭ كۈچلۈك لېپتىن كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغان ئاكتىپچانلىقىنى ۋە ترانسكرىپسىيە 3 (STAT3) نىڭ ئاكتىپچانلىقىنى ئاشۇرالايدۇ ، بۇ لېپتىننىڭ گېننىڭ ئىپادىلىنىشىگە تەسىر كۆرسىتىدىغان ترانسكرىپسىيە ئامىلى (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .بۇ ئۈنۈملەر يېمەكلىكنىڭ قوبۇل قىلىنىشىنى ئازايتىپ ، ئېنېرگىيە چىقىمىنى ئاشۇرۇپ ، ئورۇقلاشنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ.
رەسىم 2. Cagrilintide نى تېرە ئاستىدىن باشقۇرغاندىن كېيىن چاشقانلارنىڭ يېمەكلىك مىقدارى 23. Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide نىڭ تەرەققىياتى ، ئۇزۇن مەزگىللىك ئامىلىن ئانالوگى. J Med Chem. 2021-يىلى 12-ئاۋغۇست 64 64 (15): 11183-11194.)
Cagrilintide قاندىكى گلۇكوزىنىڭ مىقدارىنى كونترول قىلىدىغان ئىككى خىل ھورمون ئىنسۇلىن ۋە گلۇكاگوننىڭ ئاجرىلىپ چىقىشىنى تەڭشەيدۇ.Cagrilintide ئاشقازان ئاستى بېزىدىكى ئالفا ھۈجەيرىسىدىن گلۇكوگوننىڭ ئاجرىلىپ چىقىشىنى تورمۇزلىيالايدۇ ، بۇ جىگەرنىڭ گلۇكوزىنىڭ ھەددىدىن زىيادە ئىشلەپچىقىرىشىنىڭ ئالدىنى ئالىدۇ.گلۇكاگون گلىكوگېننىڭ پارچىلىنىشىنى ۋە جىگەردىكى گلۇكوزىنىڭ بىرىكىشىنى ئىلگىرى سۈرىدىغان ھورمون بولۇپ ، قاندىكى گلۇكوزا سەۋىيىسىنى ئۆستۈرىدۇ.Cagrilintide ئالفا ھۈجەيرىسىدىكى ئامىلېن قوبۇللىغۇچىسى ۋە كالتسىيون رېتسېپتېرىنى باغلاپ گلۇكاگوننىڭ ئاجرىلىپ چىقىشىنى باسالايدۇ ، بۇ ئاقسىل ئاقسىلنى بىرىكتۈرۈپ ، دەۋرىيلىك ئادېنېنومىن مونوفوسفات (CAMP) سەۋىيىسىنى ۋە كالتسىينىڭ ئېقىشىنى تۆۋەنلىتىدۇ.Cagrilintide يەنە ئاشقازان ئاستى بېزىدىكى بىتا ھۈجەيرىسىنىڭ ئىنسۇلىن ئاجرىتىپ چىقىرىشىنى قۇۋۋەتلەيدۇ ، بۇ مۇسكۇل ۋە ياغ توقۇلمىلىرىنىڭ گلۇكوزىنىڭ قوبۇل قىلىنىشىنى ئاشۇرىدۇ.ئىنسۇلىن گلۇكوزىنىڭ جىگەر ۋە مۇسكۇلدىكى گلىكوگېن سۈپىتىدە ساقلىنىشىنى ئىلگىرى سۈرىدىغان ھورمون بولۇپ ، گلۇكوزىنىڭ ياغ توقۇلمىلىرىدىكى ياغ كىسلاتاسىغا ئايلىنىشى ، قاندىكى گلۇكوزا سەۋىيىسىنى تۆۋەنلىتىدۇ.Cagrilintide beta ھۈجەيرىسىدىكى ئامىلېن قوبۇللىغۇچىسى ۋە كالتسىيون رېتسېپتېرىنى باغلاپ ئىنسۇلىننىڭ ئاجرىلىپ چىقىشىنى كۈچەيتەلەيدۇ ، بۇلار CAMP سەۋىيىسى ۋە كالتسىينىڭ ئېقىشىنى ئاشۇرىدىغان غىدىقلىغۇچى G ئاقسىلى بىلەن بىرىكىدۇ.بۇ تەسىرلەر قاندىكى گلۇكوزىنىڭ سەۋىيىسىنى تۆۋەنلىتىدۇ ۋە ئىنسۇلىننىڭ سەزگۈرلۈكىنى ياخشىلايدۇ ، بۇ 2-تىپلىق دىئابىتنىڭ ئالدىنى ئالالايدۇ ياكى داۋالىغىلى بولىدۇ (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
Cagrilintide يەنە سۆڭەك شالاڭلىشىش ۋە سۆڭەك شالاڭلىشىش ئىقتىدارىغا تەسىر كۆرسىتىدۇ ، بۇ ئىككى خىل ھۈجەيرە سۆڭەكنىڭ شەكىللىنىشى ۋە ئەسلىگە كېلىشىگە مۇناسىۋەتلىك.سۆڭەك يىلىمى يېڭى سۆڭەك ماترىسساسىنى ئىشلەپچىقىرىشقا مەسئۇل بولىدۇ ، سۆڭەك شالاڭلىشىش بولسا كونا سۆڭەك ماترىسكىسىنى بۇزۇشقا مەسئۇل.سۆڭەك شالاڭلىشىش ۋە سۆڭەك شالاڭلىشىش ئوتتۇرىسىدىكى تەڭپۇڭلۇق سۆڭەكنىڭ ماسسىسى ۋە كۈچىنى بەلگىلەيدۇ.Cagrilintide سۆڭەك شالاڭلىشىش ۋە ھەرىكەتنى غىدىقلاپ ، سۆڭەكنىڭ شەكىللىنىشىنى ئاشۇرىدۇ.Cagrilintide سۆڭەك شىللىق پەردىسىدىكى ئامىلېن قوبۇللىغۇچىسى ۋە كالتسىيونىن قوبۇللىغۇچىسى بىلەن باغلىنالايدۇ ، بۇ سۆڭەك شالاڭلىشىشنىڭ كۆپىيىشىنى ، ھاياتلىقىنى ۋە ماترىسسانىڭ بىرىكىشىنى ئىلگىرى سۈرىدىغان ھۈجەيرە ئىچىدىكى سىگنال يولىنى قوزغىتىدۇ (كورنىش قاتارلىقلار.Cagrilintide يەنە سۆڭەك شالاڭلىشىشنىڭ ئىپادىسىنى ئاشۇرالايدۇ ، سۆڭەك شالاڭلىشىشنىڭ يېتىلىشى ۋە ئىقتىدارىنىڭ بەلگىسى (كورنىش قاتارلىقلار. ، 1996-يىل ، بىيوخېم بىيوفىس Res Commun.)Cagrilintide سۆڭەك شالاڭلىشىش ۋە سۆڭەك شالاڭلىشىشنى ئازايتىدۇ.Cagrilintide سۆڭەك شالاڭلىشىش ئالدىدىكى ئامىنلىن قوبۇللىغۇچىسى ۋە كالتسىيون رېتسېپتورلىرى بىلەن باغلىنالايدۇ ، بۇ ئۇلارنىڭ پىشقان سۆڭەك شالاڭلىشىشىغا توسقۇنلۇق قىلىدۇ (Cornish et al., 2015).Cagrilintide يەنە سۆڭەك شالاڭلىشىش ھەرىكىتى ۋە سۆڭەكنىڭ سۈمۈرۈلۈشىنىڭ بەلگىسى بولغان تارتراتقا چىداملىق كىسلاتا فوسفاتازا (TRAP) نىڭ ئىپادىسىنى ئازايتالايدۇ (كورنىش قاتارلىقلار. ، 2015-يىل ، Bonekey Rep.).بۇ ئۈنۈملەر سۆڭەكنىڭ مىنېرال زىچلىقىنى ياخشىلايدۇ ۋە سۆڭەك شالاڭلىشىشنىڭ ئالدىنى ئالىدۇ ياكى داۋالايدۇ ، بۇ خىل ئەھۋال سۆڭەكنىڭ تۆۋەن بولۇشى ۋە سۇنۇق خەۋىپىنىڭ ئېشىپ كېتىشى بىلەن ئىپادىلىنىدۇ (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
